Der Protein-Pionier

Seine ganze Karriere hat Rudolf Aebersold der Erforschung von Proteinen gewidmet. Dabei hat er mit der Proteomik und der Systembiologie gleich zwei Forschungsrichtungen mitbegründet. Heute werden seine Erkenntnisse bei der Früherkennung von Krebs und in der personalisierten Medizin angewendet. Für seine Leistung wird Rudolf Aebersold dieses Jahr mit dem Schweizer Wissenschaftspreis Marcel Benoist ausgezeichnet.

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Auch nach seiner Emeritierung treibt ihn die Neugier an: Der Marcel-Benoist-Preisträger Rudolf Aebersold will sein Wissen weiter aktiv in die Praxis einbringen. Bild: Daniel Rihs

Proteine sind im menschlichen Körper allgegenwärtig: Sie sind Hauptbestandteil von Nägeln und Haaren, regulieren als Hormone Stoffwechselvorgänge, wehren als Antikörper Infektionen ab oder kommen beim Transport von Stoffen zum Einsatz. Jede Zelle des Menschen enthält acht bis neun Milliarden Protein-Moleküle, also ungefähr gleich viele wie es Menschen auf der Erde gibt. «Ohne Proteine kein Leben», fasst Rudolf Aebersold zusammen. Der frischgebackene Marcel-Benoist-Preisträger beschäftigt sich seit 40 Jahren mit Eiweissen und bezeichnet sie als «die Handwerker der Zelle». Sie sind es, welche die Zehntausenden von biochemischen Reaktionen ausführen und steuern, die in einer Zelle ablaufen, und damit die Eigenschaften und Funktionen der Zelle bestimmen.

Eine mühselige und monotone Arbeit
Obwohl es Tausende verschiedene Protein-Typen gibt, bestehen sie alle aus maximal 20 Arten von Aminosäuren. Diese sind je nach Protein-Typ in unterschiedlicher Anzahl und Abfolge angeordnet. Wer die Eigenschaften und Funktionsweise eines Proteins verstehen will, muss diese Anordnung kennen. Genau dies war das Ziel von Rudolf Aebersold beim Start seiner wissenschaftlichen Karriere.

Es war Anfang der 1980er-Jahre, als Aebersold als Doktorand am Biozentrum der Universität Basel und in der damaligen Firma Ciba-Geigy begann, einzelne Proteine mit chemischen Methoden zu sequenzieren. Seine Neugier trieb ihn an, doch die Arbeit war mühselig, langsam und monoton. In sechs Monaten entschlüsselte er die Zusammensetzung von gerademal einem einzigen Protein. Er war überzeugt, dass dies auch schneller möglich sein musste! So machte er sich 1984 nach Abschluss seines Doktorats in Zellbiologie mit Unterstützung des Schweizerischen Nationalfonds auf ans renommierte California Institute of Technology in Pasadena. Seine Vision: die Protein-Sequenzierung durch Automatisierung verbessern und beschleunigen. Im kreativen Chaos einer interdisziplinären Forschungsgruppe gelang es Aebersold, seine Analyse-Technik einen grossen Schritt voranzubringen und nebenbei gar noch einige unbekannte Proteine zu entdecken.

Die proteomische Revolution
Mit seinen Erfolgen weckte er das Interesse zahlreicher Universitäten, die ihm eine Stelle als Assistenzprofessor anboten. Aebersold entschied sich für die akademisch vergleichsweise wenig beachtete University of British Columbia, da ihm Vancouver für seine junge Familie mit drei kleinen Kindern als lebenswerte Stadt erschien. Der Entscheid sollte sich auch in beruflicher Hinsicht als Glücksfall erweisen, denn im kanadischen Westen gelang ihm sein erster wissenschaftlicher Durchbruch. Er warf seine früheren Sequenzier-Techniken über Bord und begann mit einem Massenspektrometer und quantitativen Methoden zu arbeiten. So schaffte er es, Proteine auf neuartige Weise zu untersuchen und ihre Menge und Zusammensetzung zu bestimmen. Eine wissenschaftliche Revolution, mit der er den Grundstein für die heute als moderne Proteomik bekannte Forschungsdisziplin legte.

Mitte der 90er-Jahre zog er zurück in die USA und wurde assoziierter Professor an der University of Washington in Seattle. Damals dominierte die Vorstellung, man müsse einfach alle Gene und Proteine kennen, um die in einer Zelle ablaufenden Prozesse zu verstehen. Aebersolds Methoden, die er in Seattle weiterentwickelte, wurden genutzt, um umfassende Kataloge der existierenden Proteine anzulegen – ein Ansatz, den er selbst kritisch sah. Er war überzeugt, dass man eine Zelle nicht versteht, wenn man sie als blosse Ansammlung einzelner Moleküle betrachtet. «Es ist wie in der Sprache», erklärt er. «Man kann alle existierenden Wörter in einem Buch sammeln und sie auswendig lernen. Aber Texte lesen oder schreiben kann man damit noch nicht. Dafür braucht es eine Syntax. Erst mit der richtigen Reihenfolge und einem Verständnis für die Zusammenhänge zwischen den Wörtern ergeben Texte wirklich Sinn.»

Gegen alle Widerstände
Für Aebersold war klar: Er wollte Zellen als Systeme begreifen, deren Eigenschaften durch Netzwerke aus Proteinen bestimmt werden, die über eine Art «Syntax des Lebens» verbunden sind. Dafür musste er systematisch untersuchen, wie sich Proteingruppen bilden, wie sie zusammenwirken und wie sie sich durch Einflüsse verändern. Weil er damit an der Universität nicht weiterkam, gründete er in Seattle mit seinen Kollegen Leroy Hood und Alan Aderem das Institute of Systems Biology, das weltweit erste seiner Art. Mit seinen Ansätzen sorgte Aebersold im Wissenschaftsbetrieb jedoch nicht nur für Begeisterung. Die Systembiologie, als deren Mitbegründer er heute gilt, war zeitweise als Modetrend verrufen. Jahrelang standen Aebersold und seine Mitstreiter im Gegenwind und mussten für die Akzeptanz der neuen Forschungsdisziplin kämpfen.
Mit der Zeit setzte sich die Systembiologie aber durch – auch in der Schweiz. 2001 wurde Aebersold Professor im Nebenamt an der Universität Zürich und 2004 erhielt er eine zusätzliche Professur an der ETH Zürich, wo er ab 2005 das Institut für molekulare Systembiologie (IMSB) aufbaute. In Zürich machte es Aebersold mit seiner Forschungsgruppe möglich, jedes Protein in einer menschlichen Zelle präzise zu identifizieren und zu messen. Zudem konnte die Gruppe zeigen, dass die Ausprägung eines Gens meist nicht durch ein einzelnes Protein ausgeführt wird, sondern durch hunderte Proteine, die in einer bestimmten Form angeordnet sind und miteinander interagieren, wobei Anordnung und Interkationen je nach Bedingungen ändern.

Von der Grundlagenforschung in die Praxis
Mit seiner Pionierarbeit in der Proteomik und der Systembiologie hat Rudolf Aebersold das Verständnis von Organismen und der Biologie grundlegend verändert. Dafür wurde er dieses Jahr mit dem Schweizer Wissenschaftspreis Marcel Benoist ausgezeichnet, nur einige Monate nach seiner Emeritierung am IMSB. Lust auf ein ruhiges Rentnerdasein hat Aebersold aber nicht. «Meine Faszination für die Proteine ist über die Jahre eher noch gewachsen», sagt er. «Die Fragestellungen sind spannender geworden, je mehr wir herausgefunden haben.»

Dies liegt auch daran, dass die Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung mehr und mehr Anwendung in der Praxis finden. Auf Aebersolds Arbeiten baut etwa die personalisierte Medizin auf. Erklärtes Ziel ist hier, anhand von Proteinanalysen schon vor dem Beginn einer Behandlung abzuklären, ob sie sich für einen Patienten eignet oder nicht. Ein anderes Anwendungsgebiet ist die Früherkennung von Krankheiten. Aebersold, der unter Kolleginnen und Kollegen als grosser Talentförderer gilt, betreute den Doktoranden Ralph Schiess, dem es gelang, einen einfachen Bluttest für die zuverlässige Früherkennung von Prostatakrebs zu entwickeln. Rudolf Aebersold selbst ist es ein grosses Anliegen, sein Wissen weiter aktiv in die Praxis einzubringen. Auch deshalb leitet er bis Ende 2023 das Tumor-Profiling-Projekt, eine Kooperation der ETH Zürich mit der Universität Zürich und den Universitätsspitälern von Basel und Zürich. Seine Motivation: «Es gibt noch viel zu entdecken!»

Weitere Informationen

Aurélia Robert-Tissot, SBFI
Wissenschaftliche Beraterin Ressort Hochschulpolitik

www.marcel-benoist.ch

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